نظرية جديدة تكشف أن ألزهايمر قد لا يكون في الواقع مرضا في الدماغ!
يصيب الخرف حاليا أكثر من 50 مليون شخص في جميع أنحاء العالم. ويعد ألزهايمر الحالة الأكثر شيوعا للخرف، وهو مرض يسبب فقدان الذاكرة وتغيرات سلوكية وصعوبة في التحدث وحتى في المشي.
نظرية جديدة تكشف أن ألزهايمر قد لا يكون في الواقع مرضا في الدماغ!
وأصبح السعي وراء علاج لمرض ألزهايمر مهمة تنافسية ومثيرة للجدل بشكل متزايد، حيث شهدت السنوات الأخيرة العديد من الخلافات المهمة.
وفي يوليو 2022، ذكرت مجلة Science أن ورقة بحثية رئيسية، نُشرت في مجلة Nature عام 2006، حددت نوعا فرعيا من بروتين الدماغ يسمى بيتا أميلويد كسبب لمرض ألزهايمر، ربما تكون استندت إلى بيانات ملفقة.
فقبل عام واحد، في يونيو 2021، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على "أديوكانيوماب" (aducanumab)، وهو مركّب بيتا أميلويد يستهدف الأجسام المضادة، كعلاج لمرض ألزهايمر، على الرغم من أن البيانات التي تدعم استخدامه كانت غير كاملة ومتناقضة.
ويعتقد بعض الأطباء أنه ما كان يجب الموافقة على aducanumab أبدا، بينما يرى آخرون أنه يجب منحه فرصة.
الهروب من بيتا أميلويد
لسنوات، ركز العلماء على محاولة التوصل إلى علاجات جديدة لمرض ألزهايمر عن طريق منع تكوين كتل ضارة بالدماغ من هذا البروتين الغامض المسمى بيتا أميلويد.
وفي الواقع، يمكن القول إن العلماء وضعوا أنفسهم في حالة من الفوضى الفكرية التي تركز بشكل شبه حصري على هذا النهج، وغالبا ما يتجاهلون التفسيرات المحتملة الأخرى.
وللأسف، فإن هذا التفاني في دراسة الكتل البروتينية غير الطبيعية لم يترجم إلى دواء أو علاج مفيد.
وتبرز الحاجة إلى طريقة تفكير جديدة "خارج الصندوق" حول مرض ألزهايمر كأولوية قصوى في علم الدماغ.
ويعمل دونالد ويفر، أستاذ الكيمياء والطب والعلوم الصيدلانية بجامعة تورنتو وطبيب الأعصاب السريري في مستشفى تورنتو ويسترن، على ابتكار نظرية جديدة لمرض ألزهايمر في مختبره في معهد Krembil Brain.
واستنادا إلى الثلاثين عاما الماضية من البحث، لم يعد الباحثون يفكرون في مرض ألزهايمر على أنه مرض يصيب الدماغ في المقام الأول، حسب ويفر، وبدلا من ذلك، نعتقد أن مرض ألزهايمر هو في الأساس اضطراب في جهاز المناعة داخل الدماغ.
وجهاز المناعة، الموجود في كل عضو في الجسم، عبارة عن مجموعة من الخلايا والجزيئات التي تعمل بتناغم للمساعدة في إصلاح الإصابات والحماية من الغزاة الأجانب.
وعندما يتعثر الشخص ويسقط، يساعد جهاز المناعة على إصلاح الأنسجة التالفة. وعندما يعاني شخص ما من عدوى فيروسية أو بكتيرية، فإن جهاز المناعة يساعد في محاربة هذه الميكروبات الغازية.
وتوجد نفس العمليات بالضبط في الدماغ. فعندما تكون هناك صدمة في الرأس، يبدأ الجهاز المناعي في الدماغ في المساعدة على الإصلاح. وعندما توجد البكتيريا في الدماغ، يكون الجهاز المناعي موجودا للرد.
مرض ألزهايمر من أمراض المناعة الذاتية!
يعتقد ويفر أن بيتا أميلويد ليس بروتينا منتجا بشكل غير طبيعي، بل هو جزيء يحدث بشكل طبيعي، وهو جزء من جهاز المناعة في الدماغ. ومن المفترض أن يكون هناك.
وعندما تحدث صدمة الدماغ أو عندما تكون البكتيريا موجودة في الدماغ، فإن بيتا أميلويد هو مساهم رئيسي في الاستجابة المناعية الشاملة للدماغ. وهنا تبدأ المشكلة.
وبسبب التشابه المذهل بين جزيئات الدهون التي تشكل أغشية البكتيريا وأغشية خلايا الدماغ، لا يستطيع بيتا أميلويد التمييز بين البكتيريا الغازية وخلايا الدماغ المضيفة، ويهاجم عن طريق الخطأ خلايا الدماغ التي من المفترض أن يحميها.
وهذا يؤدي إلى فقدان مزمن وتدريجي لوظيفة خلايا الدماغ، يبلغ ذروته في نهاية المطاف في الخرف - كل ذلك لأن نظام المناعة في الجسم لا يستطيع التفريق بين البكتيريا وخلايا الدماغ.
وعندما يُنظر إلى مرض ألزهايمر على أنه هجوم خاطئ "بنيران صديقة" من قبل الجهاز المناعي للدماغ يظهر مرض ألزهايمر كمرض من أمراض المناعة الذاتية.
وهناك العديد من أنواع أمراض المناعة الذاتية، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي، حيث تلعب الأجسام المضادة الذاتية دورا مهما في تطور المرض، والتي يمكن أن تكون العلاجات القائمة على الستيرويد فعالة فيها. لكن هذه العلاجات لن تكون فعالة ضد مرض ألزهايمر.
ويقول ويفر: "الدماغ هو عضو خاص ومميز للغاية، يُعرف بأنه أكثر الهياكل تعقيدا في الكون. وفي نموذجنا الخاص بمرض ألزهايمر، يساعد بيتا أميلويد على حماية وتعزيز نظام المناعة، ولكن لسوء الحظ، يلعب أيضا دورا مركزيا في عملية المناعة الذاتية التي نعتقد أنها قد تؤدي إلى تطور مرض ألزهايمر".
وعلى الرغم من أن الأدوية المستخدمة تقليديا في علاج أمراض المناعة الذاتية قد لا تفيد ضد مرض ألزهايمر، إلا أننا نعتقد بقوة أن استهداف المسارات الأخرى المنظمة للمناعة في الدماغ سيقودنا إلى طرق علاج جديدة وفعالة للمرض.
نظريات أخرى عن المرض
بالإضافة إلى نظرية المناعة الذاتية لألزهايمر، بدأت تظهر العديد من النظريات الجديدة والمتنوعة. على سبيل المثال، يعتقد بعض العلماء أن ألزهايمر هو مرض يصيب الهياكل الخلوية الدقيقة التي تسمى الميتوكوندريا - أي مصانع الطاقة في كل خلية دماغية.
وتقوم الميتوكوندريا بتحويل الأكسجين من الهواء الذي نتنفسه والجلوكوز من الطعام الذي نتناوله، إلى الطاقة اللازمة للتذكر والتفكير.
ويؤكد البعض أنه نتيجة نهائية لعدوى معينة في الدماغ، وغالبا ما يُشار إلى البكتيريا الموجودة في الفم على أنها الجاني. وما يزال البعض الآخر يشير إلى أن المرض قد ينشأ من التعامل غير الطبيعي مع المعادن داخل الدماغ، وربما مع الزنك أو النحاس أو الحديد.
كشف تصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ عن وجود روابط بيولوجية عصبية بين الخرف والذهان، وفقا لدراسة نُشرت في 3 أغسطس في مجلة JAMA Psychiatry.
وأجرى الباحثون، لأول مرة، مقارنة بين الفصام والخرف الجبهي الصدغي، وهما اضطرابان يقعان في منطقتي الفص الجبهي والصدغي من الدماغ.
وتستند هذه الدراسة إلى المفهوم الذي صاغه عالم النفس الألماني إميل كريبيلن في عام 1899، والمعروف باسم "الخرف المبكر" أو "الجنون المبكر" (dementia praecox)، الذي يصف التدهور العقلي والعاطفي التدريجي للمرضى، والذي يبدأ في مرحلة المراهقة المتأخرة أو في فترة البلوغ المبكر.
وسرعان ما تجاهل العلماء هذا التشخيص. ومع بداية القرن العشرين، بدأ العلماء في استخدام مصطلح "انفصام الشخصية" لهؤلاء المرضى، لأن المرض لا يأخذ مسارا سيئا في جميع الأشخاص المعنيين.
ولكن الآن، بمساعدة التصوير والتعلم الآلي، وجد العلماء المؤشرات الأولى الصالحة للأنماط التشريحية العصبية في الدماغ، التي تشبه توقيع المرضى المصابين بالخرف الجبهي الصدغي.
ومن النادر أن يعود العلماء في الأبحاث الأساسية إلى النتائج التي تبدو أنه عفا عليها الزمن، والتي يزيد عمرها عن 120 عاما.
وفي حالة نيكولاوس كوتسوليريس، من جامعة لودفيج ماكسيميليان في ميونخ، وماتياس شروتر، من معهد ماكس بلانك لعلوم الإدراك البشري والدماغ، وهما باحثان وطبيبان، كان هذا بمثابة حافز لهما.
وافترض كريبيلن أن سبب المسار المنهك أحيانا للمرضى يقع في مناطق الفص الأمامي والصدغي من الدماغ، وهو المكان الذي يتم فيه التحكم في الشخصية والسلوك الاجتماعي والتعاطف، لكن هذه الفكرة، حسب كوتسوليريس، "ضاعت لأنه لم يقع العثور على أي دليل لعمليات التنكس العصبي التي لوحظت في مرض ألزهايمر في أدمغة هؤلاء المرضى".
وبعد خمسة عشر عاما، ومع وجود مجموعات كبيرة من البيانات وتقنيات التصوير وخوارزميات التعلم الآلي، كان لدى كوتسوليريس الأدوات المتاحة للعثور على إجابات محتملة، بالتعاون مع شروتر، الذي يدرس الأمراض التنكسية العصبية، وخاصة الخرف الجبهي الصدغي.
أوجه التشابه بين الفصام والخرف الجبهي الصدغي
يصعب التعرف على الخرف الجبهي الصدغي (FTD)، وخاصة المتغير السلوكي (bvFTD)، في مراحله المبكرة لأنه غالبا ما يتم الخلط بينه وبين الفصام. وبالتالي، فإن أوجه التشابه واضحة: في الأشخاص الذين يعانون من كلا المجموعتين، تحدث تغيرات شخصية وكذلك سلوكية.
ونظرا لأن كلا الاضطرابين يقعان في المناطق الأمامية والزمنية والجزرية للدماغ، كان من الممكن مقارنتها بشكل مباشر.
وبعد تدريب نموذج التعلم الآلي للتمييز بين الضوابط الصحية والمرضى الذين يعانون من اضطرابات الذهان الشديدة أو الخرف، حددت المجموعة البحثية تداخلات محددة بين "بصمات" الدماغ على التصوير بالرنين المغناطيسي لمرض انفصام الشخصية والخرف الجبهي الصدغي المتغير السلوكي (bvFTD).
على الرغم من أن الاضطرابات الذهانية الشديدة والخرف لها أعراض سلوكية وإدراكية متداخلة، إلا أنه من غير المعروف ما إذا كانت تُغير الدماغ بالفعل بنفس الطريقة. بالإضافة إلى ذلك، لم يستكشف الباحثون بعد أهمية أي تغييرات دماغية مشتركة للمرضى في مراحل المرض المعرضة للخطر، وفقا للمؤلفين.
وفي محاولة لتحديد ما إذا كان الذهان والخرف يشتركان في التغيرات السلوكية في الدماغ، جمع الباحثون بيانات من 1870 فردا، من يناير 1996 إلى يوليو 2019، وتم تحليلها بين أبريل 2020 وأبريل 2022.
ومن بين المرضى المشمولين في الدراسة، كان 157 مصابا بالفصام، و108 كان لديهم bvFTD، و102 يعانون من اكتئاب شديد، و96 لديهم ضعف إدراكي خفيف أو مرض ألزهايمر في مراحله المبكرة، و44 أصيبوا بمرض ألزهايمر.
واستخدم الباحثون بعد ذلك خوارزميات التعلم الآلي للتمييز بين مجموعات المرضى هذه عن طريق تحليل خرائط حجم المادة الرمادية في اختبارات التصوير بالرنين المغناطيسي.
وبعد اشتقاق ومقارنة أنماط التشخيص لهذه الاضطرابات، استخدموا خوارزمية أخرى لتقييم مدى ملاءمة الإنذار وتطور هذه الأنماط التشخيصية في 160 مريضا يعانون من مخاطر إكلينيكية عالية للذهان و161 مريضا يعانون من اكتئاب حديث الظهور، ومقارنة اختبارات التصوير بالرنين المغناطيسي الأساسية مع إجراء اختبار التصوير بالرنين المغناطيسي بعد عام واحد.
ووجد الباحثون أن النمط التشخيصي للمتغير السلوكي للخرف الجبهي الصدغي (bvFTD)، انخفاض في حجم الفص الجبهي، تم التعبير عنه في 41.2% من مرضى الفصام.
وفي غضون ذلك، تم التعبير عن النمط التشخيصي لمرض الفصام لدى 85.5% من المرضى الذين يعانون من bvFTD.
وتوصل فريق البحث إلى أنه كلما زادت درجة bvFTD لدى المرضى، والتي تقيس التشابه بين الاضطرابين، زاد احتمال أن يكون لديهم نمط ظاهري "شبيه بـ bvFTD" ويقل احتمال تحسن أعراضهم على مدى عامين.
وكتب المؤلفون: "تدعم نتائجنا المعاملة بالمثل بين بصمات الدماغ للأمراض الوظيفية المبكرة التي لم يتم التعافي منها والأمراض العصبية والنفسية".
وأضافوا: "أخيرا، كشفت دراستنا أن المرضى الشباب الذين يعانون من نتائج وظيفية ضعيفة أظهروا بشكل مفرط أنماط الدماغ هذه بمرور الوقت، بما يتماشى مع مفهوم الجنون المبكر لكريبيلن باعتباره اضطرابا تدريجيا في الجبهي الصدغي. وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات حول مسارات الأمراض الجزيئية لتوضيح كيفية تنفيذ العمليات الفيزيولوجية المرضية المختلفة على التغيرات العصبية المتداخلة في اضطرابات bvFTD واضطرابات طيف الفصام".