علماء يطورون عقارا يتغلب على بعض الحواجز التي تضعها الخلايا السرطانية
طور العلماء عقارا يتغلب على بعض الحواجز التي تضعها الخلايا السرطانية للتهرب من جهاز المناعة البشري، بمساعدة الأخير على تمييز الخلايا المصابة لتدميرها.
علماء يطورون عقارا يتغلب على بعض الحواجز التي تضعها الخلايا السرطانية
ويعمل العقار الجديد، الذي طوره فريق من العلماء من جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو (UCSF)، على سحب نسخة متحولة من بروتين "كيراس" (KRAS) إلى سطح الخلايا السرطانية، حيث يعمل مركب عقار "كيراس" كعلامة قائلة: "التهمني".
وبعد ذلك، يمكن للعلاج المناعي أن يقنع الجهاز المناعي بالقضاء الفعال على جميع الخلايا التي تحمل هذه العلامة.
وقال الكيميائي في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو، الدكتور كيفان شوكات، والباحث في معهد هوارد هيوز الطبي: "إن الجهاز المناعي لديه بالفعل القدرة على التعرف على جين كيراس المتحور، لكنه عادة لا يجده بشكل جيد. وعندما نضع هذه العلامة على البروتين، يصبح الأمر أسهل بكثير لجهاز المناعة".
ويمكن العثور على الطفرات في جين "كيراس" في ما يصل إلى 25% من جميع الأورام لدى البشر. ما يجعلها واحدة من الطفرات الجينية الأكثر شيوعا في السرطان.
وتكمن المشكلة في أن بروتين "كيراس" كان تقليديا صعب المعالجة لأسباب عدة، بما في ذلك، على سبيل المثال، سطحه - فهو "أملس" للغاية بالنسبة لجزيئات الدواء للتشبث به.
وفي الدراسة الجديدة، كان العلماء يبحثون عن طريقة لاستهداف السمات الأخرى غير الملائمة لبروتين "كيراس"، حيث أنه عند تحوره، يبدو وكأنه نسخة صحية ويعمل داخل الخلايا بدلا من السطح، ما يجعل من الصعب على الجهاز المناعي التعرف على الطفرات.
ووجد الفريق أن عقارا يسمى ARS1620 يمكن أن يساعد في معالجة هاتين المشكلتين، حيث يرتبط الجزيء جيدا ببروتينات "كيراس" المتحورة، ولا يمنع هذا البروتين من التأثير على نمو الورم فحسب، بل يسحب البروتين أيضا إلى سطح الخلية. وهناك، يتحد البروتين والدواء معا ويرسلان إشارة تحث جهاز المناعة على الهجوم.
وقال الدكتور تشارلز كريك، المؤلف الرئيسي للدراسة، وأستاذ الكيمياء الصيدلانية في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو: "من المثير أن يكون لديك استراتيجية جديدة تستفيد من جهاز المناعة ما يمكننا من دمجها مع أدوية كيراس المستهدفة".
ولسنوات عديدة، كان "كيراس"، على الرغم من انتشاره في السرطانات، يعد غير قابل للعلاج. وتعمل النسخة المتحورة من البروتين، التي تدفع نمو الخلايا السرطانية، داخل الخلايا، وغالبا ما يكون لها تغيير صغير واحد يميزها عن جين "كيراس" الطبيعي، ولم يكن لديها بقعة واضحة في بنيتها تسمح للدواء بالارتباط بها.
ولكن على مدى العقود الأخيرة، أجرى شوكات تحليلات مفصلة للبروتين واكتشف جيبا مخفيا في "كيراس" المتحور يمكن لأي دواء أن يمنعه. وساهم عمله في تطويره والموافقة على عقار sotorasib.
ومع ذلك، فإن sotorasib لا يساعد جميع المرضى الذين يعانون من طفرات "كيراس"، كما أن بعض الأورام التي تتقلص تصبح مقاومة وتبدأ في النمو مرة أخرى.
وتساءل شوكات وكريك وزملاؤهما عما إذا كانت هناك طريقة أخرى لاستهداف "كيراس".
ومن خلال العمل الجديد، أظهر الفريق أنه عندما يرتبط عقار ARS1620 بـ "كيراس" المتحور، فإنه لا يمنع "كيراس" فقط من التأثير على نمو الورم، بل إنه يقنع الخلية بالتعرف على مركب ARS1620-KRAS كجزيء غريب.
وأظهر العلماء من خلال دراسات أجريت على كل من البروتينات المعزولة والخلايا البشرية أن أكثر الأجسام المضادة الواعدة التي تم تحديدها خلال الدراسة يمكن أن ترتبط بإحكام بالعقار ARS1620 بالإضافة إلى مركب ARS1620-KRAS.
وبعد ذلك، صممت المجموعة علاجا مناعيا حول هذا الجسم المضاد، ما أدى إلى حث الخلايا التائية في الجهاز المناعي على التعرف على علامة "كيراس" والخلايا المستهدفة للتدمير. ووجدوا أن العلاج المناعي الجديد يمكن أن يقتل الخلايا السرطانية التي تحتوي على طفرات "كيراس" وتم علاجها بـ ARS1620، بما فيها تلك التي طورت بالفعل مقاومة لـARS1620.
ويقول شوكات: "ما أظهرناه هنا هو دليل على مبدأ أن الخلية المقاومة للعقاقير الحالية يمكن أن تقتل من خلال استراتيجيتنا".
وهناك حاجة إلى مزيد من العمل على الحيوانات والبشر قبل أن يبدأ استخدام العلاج سريريا.
تمكن العلماء أخيرا من حل اللغز الكامن وراء كيفية تسبب تلوث الهواء في الإصابة بالسرطان لدى أولئك الذين لم يدخنوا قط، واصفين النتائج بـ "الحقبة الجديدة" في أبحاث السرطان.
وتثير أبخرة المرور الأورام بطريقة مشابهة للسجائر، وقد حدد العلماء آلية يتم من خلالها تأجيج المرض.
ووجد العلماء من معهد فرانسيس كريك في لندن أنه بدلا من إتلاف الخلايا بشكل مباشر، فإن تلوث الهواء "يوقظ" الطفرات الخاملة ويؤدي إلى تحولها إلى سرطانية.
وفيما يمثل خطوة تاريخية إلى الأمام، تعني الدراسة أنه قد يكون من الممكن الآن للخبراء الطبيين تطوير عقاقير تمنع البشر من الإصابة بالسرطان.
وفي السابق، اعتقد العلماء أن السرطان يتكون من خلية سليمة، تتحول بعد ذلك إلى مصابة مع تلف الحمض النووي.
لكن النتائج الجديدة تشير بدلا من ذلك إلى أن الضرر الذي يلحق بخلايانا، والذي يمكن أن يصبح سرطانيا، موجود بالفعل قبل أن يتطور السرطان، والذي ينمو مع تقدمنا في العمر بينما يبقى في العادة غير مؤذ.
ومع ذلك، فإن تلوث الهواء بدلا من ذلك "يوقظ" هذه الخلايا التالفة، مع تسارع الضرر ثم التحول إلى خلايا سرطانية.
وبينما نعرف جيدا أن التدخين يسبب سرطان الرئة، أطلق العلماء هذه الدراسة للتحقيق في سبب استمرار إصابة غير المدخنين بالمرض.
واكتشف علماء كريك أن مناطق المملكة المتحدة التي بها مستويات أعلى من تلوث الهواء والمزيد من حالات سرطان الرئة التي لم تكن ناتجة عن التدخين.
وقال البروفيسور تشارلز سوانتون، الذي قدم نتائج الدراسة: "لقد غيرت دراستنا بشكل أساسي كيف ننظر إلى سرطان الرئة لدى الذين لم يدخنوا قط".
ويشار إلى أن الخلايا ذات الطفرات المسببة للسرطان تتراكم بشكل طبيعي مع تقدمنا في العمر، لكنها عادة ما تكون غير نشطة.
وأضاف: "أثبتنا أن تلوث الهواء يوقظ هذه الخلايا في الرئتين، ويشجعها على النمو وربما تكون أوراما. والآلية التي حددناها يمكن أن تساعدنا في نهاية المطاف على إيجاد طرق أفضل للوقاية من سرطان الرئة وعلاجه لدى غير المدخنين".
ويرتبط تلوث الهواء بسرطان الرئة لكن الناس تجاهلوه إلى حد كبير لأن الآليات الكامنة وراءه لم تكن واضحة.
كيف يتسبب تلوث الهواء في الإصابة بسرطان الرئة؟
وفقا للنتائج الرائدة التي توصل إليها معهد كريك، فإن استنشاق تلوث الهواء يؤدي إلى إطلاق إنذار كيميائي في الرئتين.
وتعمل هذه العملية على تنشيط الخلايا في الرئتين التي تحاول إصلاح الضرر الناتج عن تلوث الهواء.
ولكن مع فهمهم الجديد أن تلوث الهواء "يوقظ" الطفرات السرطانية الحالية، يُعتقد الآن أن هذه العملية هي السبب وراء تطور السرطان.
تحتوي خلية واحدة من كل 600 ألف خلية في رئتي شخص يبلغ من العمر 50 عاما بالفعل على طفرات سرطانية محتملة.
ويقال إن النتائج تعني أن البشر قد يكونون قادرين على تناول حبوب منع السرطان، حيث اكتسب الخبراء الطبيون فهما جديدا للوقاية من الأورام وعلاجها.
وركز علماء كريك دراستهم على شكل من أشكال التلوث يسمى PM 2.5، وهو أصغر من عرض شعرة الإنسان.
وقالت إميليا ليم، عضو آخر في فريق أبحاث كريك: "يعيش 99% من سكان العالم في مناطق تتجاوز الحدود السنوية لمنظمة الصحة العالمية لـ PM2.5، ما يبرز تحديات الصحة العامة التي يفرضها تلوث الهواء في جميع أنحاء العالم".
واستندت الدراسة إلى التحليل البشري والمختبر للطفرات في جين يسمى EGFR - شوهد في نحو نصف المرضى الذين لم يدخنوا قط.
وشارك في الدراسة ما يقارب نصف مليون شخص يعيشون في إنجلترا وكوريا الجنوبية وتايوان.
وقال البروفيسور سوانتون: "إن الجسيمات نفسها الموجودة في الهواء والتي تنجم عن احتراق الوقود الأحفوري، والتي تؤدي إلى تفاقم تغير المناخ، تؤثر بشكل مباشر على صحة الإنسان من خلال عامل مهم تم إغفاله سابقا يسبب السرطان، وهو آلية في خلايا الرئة".
وأظهر العلماء أن جسيمات PM2.5s عززت تغيرات سريعة في خلايا مجرى الهواء التي كانت بها طفرات في EGFR.
وأثرت أيضا على جين آخر مرتبط بالمرض يسمى KRAS، ما دفعهم نحو حالة تشبه الخلايا الجذعية السرطانية.
ووجدوا أيضا أن تلوث الهواء يدفع خلايا الدم البيضاء التي تمنع بدء الإصابة بسرطان الرئة.
وشرح سوانتون: "عندما تعرضت خلايا الرئة المصابة بهذه الطفرات إلى ملوثات الهواء، رأينا المزيد من السرطانات التي حدثت بسرعة أكبر مما كانت عليه عندما لم تتعرض خلايا الرئة المصابة بهذه الطفرات للملوثات، ما يشير إلى أن تلوث الهواء يعزز بدء الإصابة بسرطان الرئة في الخلايا التي تأوي الطفرات الجينية".
وتتمثل الخطوة التالية في اكتشاف سبب تحول بعض خلايا الرئة المصابة بطفرات إلى خلايا سرطانية عند تعرضها للملوثات بينما لا تصبح خلايا أخرى سرطانية.